免疫性习惯性流产的病因和检查诊断

流产系指妊娠不到 28 周，胎儿体重不足 1000g 而中止者。当自然流产连续发生 3 次以上时则称为习惯性流产（ recurrent spontaneous abortion,RSA ）。据统计人类妊娠大约有 70% 不成功，其中 50% 左右的受精卵在下次月经来潮之前就发生了流产，即所谓临床前流产。这种流产可能并未被本人察觉而仅仅认为是一次血量偏多的正常月经或延期月经。仅 20% 左右的自然流产可被患者感知或被医生确诊。真正能够发育成熟正常分娩者仅占人类妊娠的 1/4 左右，由此可见人类流产的发生率相当高。搞清流产的病因、病理及发病机制，对于生殖与避孕具有十分重要的意义，也是妇产科领域一个很有临床价值的研究课题。

目前虽然对引起习惯性流产的部分病因及发病机制认识已比较深入，如染色体异常内分泌失调，生殖器官发育不良等对妊娠均有影响，可以导致流产；但仍有 40% 左右的流产原因不详。随着生殖免疫学研究的不断深入，人们对妊娠免疫，免疫性不孕及习惯性流产的许多疑难问题有了新的认识，发现免疫因素在生殖过程中具有非常重要的作用，因免疫失调在原因不明的习惯性流产中中有相当的比例，认为流产可能是免疫排斥的一种形式。

一、病因及发病机制
引起习惯性流产的原因比较复杂，而且常为多种因素共同所致。目前比较明确的病因有： 1 、遗传因素：约占习惯性流产的 4.5%-25% ，如胚胎染色体的异常，流产多发生在妊娠 8 周以内。 2 、内分泌因素：约占 13%-20% ，如卵巢黄体功能不全，亦早期流产的常见原因。 3 、生殖器官异常：约占 12%-15% ，如子宫发育不良，宫颈内口功能不全症等，多引起晚期流产。 4 、感染因素：占 2% ，如病毒或细菌感染，一方面可导致胚胎的发育异常，另一方面可引起生殖器官的炎症，不利于孕卵着床。

除此之外，还有 40% 左右的习惯性流产原因不明，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。从免疫学的角度看，胎儿－胎盘单位含有来自父母双方的遗传基因，对母体来说它是一个半同种移植片。“胎儿同种移植”的成功即妊娠的成功，必须依赖阻止有害的母体免疫反应。同种异体的胎儿－胎盘单位不被排斥的机制目前认为主要有：

• 母体对主要组织相容性抗原复合体（ MHC ），滋养层（ TLX ）及丈夫 B 淋巴细胞等产生封闭抗体，阻止致敏 T 细胞对胚胎的攻击；

• 母－胎接触面的封闭因素：如封闭抗体及封闭因子；蜕膜细胞的免疫抑制；来自子宫的淋巴结免疫抑制；滋养层细胞抗原部位被遮盖等；

• 母体内的各种免疫抑制因子的作用 : 如孕激素，绒毛膜促性腺激素，碱性磷酸酶，早孕因子，甲胎蛋白及淋巴因子等；

• 胎儿的封闭因素；

• 当以上的某个环节出现异常时，滋养层或胚胎受到免疫攻击，导致胚胎的死亡，妊娠的终止。因此按照免疫学的观点，流产也是一种免疫排斥反应，是同种移植物失败的结果。

二、临床表现与分型
习惯性流产是指自然流产连续发生 3 次或更多，每次发生流产的时间可在同一妊娠月份，也有时间长短不同者。其临床表现与一般流产相同，亦可经历先兆流产－－难免流产－－不全或完全流产几个阶段。早期仅可表现为阴道少许出血，或有轻微下腹隐疼，出血时间可持续数天或数周，血量较少。一旦阴道出血增多，腹疼加重，检查宫颈口已有扩张，甚至可见胎囊堵塞颈口时，流产已不可避免。如妊娠物全部排出，称为完全流产；仅部分妊娠物排出，尚有部分残留在子宫腔内时，称为不全流产，需立即清宫处理。

根据习惯性流产发生的时间可将流产分为早期习惯性流产及晚期流产。早期习惯性流产系指流产发生在妊娠 12 周以前，一般多与遗传因素，母内分泌失调及免疫学因素等有关；晚期习惯性流产多指流产发生在妊娠 12 周以后，多与子宫畸形、宫颈发育不良、血型不合及母患疾病等因素有关。

此外还可根据习惯性流产前有无正常生育史，将习惯性流产分为原发性及继发性两种。原发性习惯性流产指与同一丈夫从无正常妊娠，多次在妊娠 20 周前流产；继发性流产是指患者与同一丈夫有过正常妊娠至少分娩过一次活婴，或虽然未分娩过但流产多发生在妊娠 20 周以后。

三、免疫性习惯性流产的诊断与检查
一、一般性诊断

包括病史询问（内、外、产科史、代谢病史、感染中，宫内有无异物存放，有无药物中毒，接受放射线治疗等），体检及盆腔检查时应注意子宫大小、位置，附件情况，基础体温测定，宫内膜检查，子宫输卵管造影，必要时作宫腔镜和腹腔镜检查。实验室检查包括血常规、血沉、血型及精液常规等。

二、特殊检查
1 、对疑有遗传性疾病者，夫妇双方均应做染色体核型检查，或进一步做夫妇的家系遗传学调查和系谱绘制。
2 、激素测定，包括雌激素和孕激素、绒毛膜促性腺激素等的定量检测。
3 、尿、宫颈粘液培养了解有无微生物感染。
4 、对于流产后妊娠物的病理解剖及细胞遗传学的研究。
5 、怀疑患自身免疫性疾病者要检测 APA 。
　　经以上全面检查，逐一排除常见原因而病因仍不明者，应疑为免疫性习惯性流产，需做免疫学检查。

三、免疫学检查
1 、首先应用混合淋巴细胞培养反应 (MLR) 及淋巴细胞毒性抗体测定，鉴别原发性与继发性流产。原发性流产多发生在妊娠 20 周以内，丈夫和妻子比正常配偶共有更多的 HLA 抗原，妻子不具有抗配偶免疫，对丈夫表现出较微弱的混合淋巴细胞培养反应，血清不含有混合淋巴细胞培养阻断因子，白细胞治疗有效。继发性流产配偶间不共有 HLA 抗原，妻子有补体依赖或补体非依赖抗配偶淋巴细胞毒性细胞，对一组细胞显示多性抗体，肝素治疗有效。
2 、抗精子抗体的测定：可用精子凝集试验检测精子凝集抗体，精子制动试验检测精子制动抗体，免疫珠试验检测精子结合抗体。
3 、血型及抗血型抗体测定：丈夫血型为 A 或 B 、或 AB 型，其妻子为 O 型又有流产史者，再怀孕时应进一步检查丈夫是否属于 A2 型， A2 型不引起 ABO 血型不合。反之丈夫为 A 或 B 或 AB 型时则应考虑检测妻子有无抗 A, 抗 B 或抗 AB 抗体，并作好妊娠监测以防止流产、死产。